수면호흡장애와 정상압수두증의 임상적 관련성과 치료 반응의 예측
Prediction of Treatment Response and Effect on Clinical Manifestations for Normal Pressure Hydrocephalus of Sleep Related Breathing Disorders
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Trans Abstract
Objectives
Sleep disorders and normal pressure hydrocephalus (NPH) are increasingly important issues observed in neurological disorders. However, the correlation between these diseases has not been sufficiently studied. Thus, we discuss the correlation between sleep disorders and the clinical features of NPH.
Methods
Overall, 40 patients with idiopathic NPH were included in the study. To evaluate the sleep disorders and psychiatric problems, surveys were administered, including the 36-Item Short Form Survey, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), Insomnia Severity Index (ISI), Berlin Questionnaire, STOP-Bang Questionnaire, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Morningness-Eveningness Questionnaire, and the REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire. To evaluate the severity of dementia and ataxia, all of the patients completed the Korean mini-mental state examination; Korea frontal assessment battery score, amd unified Parkinson’s disease rating scale-motor scores before and after cerebrospinal fluid (CSF) drainage. The Pearson’s chi-square test, independent Student’s t-test, Mann–Whitney U test, and linear regression analysis were used to analyze the relationship between sleep disorders and symptom improvement after CSF drainage.
Results
Of the 40 patients, 21 patients had poor sleep quality (PSQI>5), 8 patients had insomnia (ISI≥8), 11 patients had daytime sleepiness (ESS≥11), 9 (STOP-Bang≥3) to 13 (Berlin≥2 categories) patients had sleep apnea, 13 patients were anxious (HAS≥8), and 27 patients were depressed (HDS≥8). A linear regression analysis showed that sleep apnea was significantly correlated with cognitive function, and insomnia was correlated with cognitive, motor, and frontal lobe functions. Additionally, patients with severe sleep apnea demonstrated a greater recovery of cognitive function after CSF drainage.
Conclusions
Obstructive sleep apnea (OSA) is closely related to the clinical symptoms and treatment effectiveness of NPH. The diagnosis and proper treatment of OSA is expected to improve the prognosis of patients with NPH.
서 론
정상압수두증(normal pressure hydrocephalus)이란 뇌실이 넓어지고 뇌척수액이 증가하였음에도 불구하고 뇌척수액의 압력이 정상범위에 있는 수두증으로 정의할 수 있다. 정상압수두증은 지주막하출혈 등의 원인이 존재하는 이차성 정상압수두증과 원인을 알 수 없는 특발정상압수두증으로 나눌 수 있으며 특발정상압수두증은 나이가 많을수록 유병률이 증가하는 경향성을 보인다[1]. 정상압수두증은 보행장애, 요실금, 인지기능장애의 3가지 증상을 보인다. 특히, 정상압수두증은 수술로 치료가 가능한 치매로 최근 그 중요성이 더해지고 있다.
수면 또한 기억력의 강화 및 인지기능에 영향을 준다는 것이 최근 밝혀지며, 수면장애에 대한 관심이 높아지고 있다. 그 중 수면호흡장애와 인지기능의 저하가 연관성을 보인다고 보고되었으며 특히, 대표적인 수면호흡장애인 폐쇄성 수면무호흡증은 인지기능장애의 고위험군일 뿐만 아니라 알츠하이머병과도 유의한 연관성을 보이는 것으로 드러났다[2].
수면호흡장애의 새로운 연구에 따르면 정상압수두증과 폐쇄성 수면무호흡증은 긴밀한 연관성을 가진다[3]. 폐쇄성 수면무호흡증이 있으면 무호흡으로 인한 저산소혈증 및 호흡성 산증이 발생하게 되는데, 이러한 변화가 호흡중추를 자극하게 된다. 호흡중추가 자극되면 흉강내 음압 및 두개내 혈압이 증가하게 되고 뇌척수액의 흡수가 지연되어 정상압수두증이 발생하게 된다. 또는 폐쇄성 수면무호흡증으로 인해 수면의 질이 떨어지고 자주 깨는 과정을 반복하며 glymphatic circulation에 장애가 발생하여 수두증의 발생에 영향을 줄 수 있다[3]. 실제로 정상압수두증 환자군에서 폐쇄성 수면무호흡증의 유병률을 조사한 연구에서 90%의 정상압수두증 환자가 폐쇄성 수면무호흡증을 동반하고 있음이 보고되었으며, 이는 일반적인 정상압수두증의 위험인자로 알려진 고혈압, 비만 등보다 높은 수치였다[4].
지금까지 많은 연구가 수면장애와 정상압수두증의 중요성을 강조하였으나 두 질환의 관련성에 대한 연구는 드물고, 국내에서는 아직 이루어진 바가 없다. 본 연구에서는 폐쇄성 수면무호흡증에서 범위를 넓혀 여러 종류의 수면장애가 정상압수두증의 임상양상에 미치는 관련성에 대해 분석하였으며, 뇌척수액배액 후 정상압수두증 증상 개선의 정도와 수면장애의 연관성을 분석하였다.
방 법
대 상
본 연구는 전향적 연구로서, 2020년 1월 2일부터 2020년 12월 31일까지 정상압수두증 의심증상으로 본원 신경과에 입원하여 요추천자를 통한 뇌척수액배액검사를 시행한 환자 중 특발정상압수두증으로 진단된 환자를 대상으로 시행하였다. Relkin 등[5]의 진단기준에 따라 특발정상압수두증으로 진단하였다.
환자들에게 본 연구의 목적 및 방법 등을 설명하였으며, 최종적으로 본 연구 진행에 동의하는 환자들을 모집하였다. 본 연구에 사용된 연구기준, 방법 및 평가는 칠곡경북대학교병원 임상시험심사위원회(승인번호 KNUCH 2021-01-006)의 승인을 획득하였으며, 기관윤리심의위원회의 관리 감독 하에 시행되었다. 이들 중 수술 후, 감염, 외상 등의 2차 원인에 의한 수두증 환자, 평소 수면에 영향이 있을 것으로 생각이 되는 내과적 질환(암, 신부전, 간경화 등)이 동반되어 있는 환자, 과거에 정신질환(주요우울장애, 양극성장애, 불안증 등)을 진단받은적이 있는 환자, 문맹으로 설문지 진행에 무리가 있는 환자는 제외하였다.
선정된 환자군 중 뇌척수액배액검사 후 검사 결과에서 호전을 보여 션트 수술의 효과가 있을 것으로 예상되는 환자들을 대상으로 션트 수술을 시행하였다. 나이와 동반질환이 많거나 수술을 거부한 경우에는 제외하였고, 결과적으로 2020년 12월 31일까지 션트 수술을 시행한 환자는 총 8명이었다.
평가 방법 및 평가 도구
모집된 모든 특발정상압수두증 환자들에게 다른 질환의 과거력을 문진하였다. 수면장애 여부는 9종의 수면설문지를 환자 스스로 작성하게 하였으며 채점하여 중증도를 평가하였다. 환자들의 임상증상 여부와 중증도는 임상 증상에 대한 다면적인 검사를 시행하여 변수화하여 평가하였고, 뇌척수액배액검사 후 다시 평가를 시행하여 요추천자 전 평가와 비교하였다.
수면설문지
건강수준 측정도구(SF-36)는 WHOQOL-BREF를 번안한 한국판 세계보건기구 삶의 질 간편형 척도로[6], 신체적 구성요소와 정신적 구성요소로 나누어 건강관련 삶의 질을 평가하였다. 피츠버그 수면 질 척도(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)는 지난 1개월 동안의 수면의 질을 평가하는 척도로, 주관적 수면의 질, 수면 잠복기, 수면 시간, 평소의 수면 효율, 수면 방해, 수면제 사용, 주간기능장애의 7개 하부항목으로 구성되어 있다[7]. 총 점수가 5점을 초과한 경우 수면의 질이 좋지 못한 것으로 판정하였다. 불면증 중증도 척도(Insomnia Severity Index, ISI)는 개인이 주관적으로 인지하는 불면증의 정도를 측정하기 위해 Morin (1993)이 개발한 척도로, 본 연구에서는 Cho 등 8 이 번안한 척도를 사용하였다. 8점 이상이면 불면증이 있다고 판정하였다. 엡워스 졸음증 척도(Epworth Sleepiness Scale, ESS)를 통해서 과도한 주간 졸음을 측정하였으며[9], 11점 이상이면 비정상적인 과다졸음증으로 판정하였다. BERLIN 설문지와 STOP-Bang 설문지는 폐쇄성 수면무호흡증을 선별하기 위한 자가보고형 설문지이다[10,11]. BERLIN은 3개 중 2개 이상의 카테고리에서 양성이면 고위험군으로, STOP-Bang은 ”예”로 체크한 문항이 8개 중 3개 이상이면 고위험군으로 분류하였다. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)은 병원을 방문한 환자의 불안, 우울 정도를 측정하기 위하여 개발한 척도이다[12]. 불안과 우울 도구의 절단점을 각각 8점으로 설정하였다. Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ)는 Horne와 Ostberg [13]가 개발한 일주기 리듬 척도로서, 59점 이상일 경우 아침형, 41점 이하일 경우를 저녁형으로 분류하였다. 렘수면 행동장애 선별검사 질문(REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire, RBDSQ)은 수면 중 이상행동 평가를 위한 선별검사로, RBDSQ의 한국어 번역본을 이용하였다[14]. 5점 이상일 때 렘수면 행동장애로 판정하였고, 하지불안증후군은 International Restless Legs Syndrome Study Group의 진단기준의 근거한 설문지를 자체 제작하여 하지불안증후군 유무를 평가하였다[15].
특발정상압수두증 증상의 평가척도
특발정상압수두증의 임상증상은 간이 정신상태 검사, 전두엽 기능평가검사, 통합 파킨슨병 척도 중 운동점수(motor score)로 평가하였다. 임상 증상 중 요실금은 특발성 정상압수두증이 발병하는 나이대에 흔히 동반되어 특발정상압수두증으로 인한 증상인지 확인하기 어렵기 때문에 결과를 도출하는데 제외하였다.
한국판 간이 정신상태 검사(Korean mini-mental state examination, K-MMSE)는 총 30문항으로 이루어진 인지기능 선별검사로, 시간/장소지남력, 기억등록/회상, 주의집중과 계산능력, 언어와 시공간 구성능력을 평가하였다. 통합파킨슨병척도(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)는 정신 상태(mentation, behavior and mood), 매일 생활의 활동도(activities of daily living), 운동 검사(motor examination), 치료의 부작용(complications of therapy)으로 이루어져 있으며 그 중 운동 검사를 사용하여 보행 장애를 평가하였다. 한국판 전두엽 기능 평가 검사(K-FAB)는 전두엽 기능을 평가하는 검사로, 개념화, 사고 유연성, 운동 프로그래밍, 간섭자극에 대한 민감함, 억제적 조절, 환경에 대한 피영향성을 평가하였다. 16 Hoehn and Yahr stage는 파킨슨병 증상의 정도를 나타내는 척도이며, 경미한 1단계에서 누워만 있는 상태인 5단계로 나누어 평가하였다[17].
통계 분석
환자의 나이, 성별, 키, 체중, 학력, 다른 질환의 과거력을 혼란변수로 설정하였다. 각 수면장애 척도와 정상압수두증의 임상 증상(MMSE, UPDRS-motor, FAB)은 선형회귀 분석을 시행하여 연관성을 확인하였고, 뇌척수액배액 전후 정상압수두증의 임상증상의 호전 정도 또한 선형 회귀분석을 통하여 수면장애와의 연관성을 분석하였다. 모든 통계분석은 IBM SPSS Statistics window version 22.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA)을 이용하였고, 통계적 유의수준은 0.05 미만의 p값을 기준으로 하였다.
결 과
특발정상압수두증으로 진단된 환자 중 연구 참여에 동의하고 설문지를 작성한 환자는 총 40명이였고 그 중 남성이 18명(45.0%)이었다. 전체 환자들의 평균 나이는 75.7±5.5세이며, 40명 중 기저질환으로 고혈압을 가진 환자는 14명(35.0%)이었다. 전체 환자의 평균 뇌척수액배액 량은 36.5±4.2 cc였고, 요추천자검사에서 평균 압력은 95.3±26.6 mmH2O로 정상 범위였다. 전체 환자 중 션트 수술을 시행한 환자들은 2020년 12월 31일 기준으로 총 8명 이었다. 전체 환자와 션트 수술을 시행한 환자들을 비교하였을 때 나이, 성별, 고혈압 기저질환자의 비율, 평균 뇌척수액배액 량, 평균 두개 내압의 유의미한 차이는 없었다.
뇌척수액배액검사 후 전체 환자의 인지기능, 전두엽기능이 개선되어 각각 평균 K-MMSE 점수, 평균 FAB 점수가 증가하였다. 또한, 뇌척수액배액검사 후 전체 환자의 운동기능, 파킨슨증이 개선되어 각각 평균 UPDRS-motor 점수, 평균 Hoehn and Yahr stage가 감소하였다. 전체 환자와 션트 수술을 시행한 환자를 비교하였을 때, 임상 증상에 대한 검사 점수 각각의 증가와 감소의 정도에 유의미한 차이는 없었다(Table 1).
Demographic and clinical characteristics of total patients
환자들이 작성한 수면에 대한 설문지를 분석하였을 때, 전체 환자 40명 중 21명(52.5%, PSQI＞5)이 수면의 질이 나빴다. 8명(20.0%, ISI≥8)이 불면증이 있었으며, 11명(27.5%, ESS≥11)이 주간 졸음이 있었다. 폐쇄성 수면무호흡증은 전체 환자 40명 중 Berlin과 STOP-Bang 설문지로 각각 13명(33.3%, Berlin≥2 categories)과 9명(22.5%, STOP-Bang≥3)에서 확인되었다. 불안과 우울은 각각 13명(32.5%, HAS≥8)과 27명(67.5%, HDS≥8)에서 확인되었다. 그 중 우울한 환자의 비율은 션트 수술을 시행한 환자군에서 션트 수술을 시행하지 않은 환자군에 비해 높았다(6명[75.0%] vs. 21명[65.6%]). 일주기 리듬척도로 구분하였을 때 전체 환자 중 대부분이 아침형 19명(48.7%, MEQ≥59) 혹은 중간형 17명(43.6%, 58＞MEQ＞41)이었으며, 저녁형은 3명(7.7%, MEQ≤41)에 불과하였다. 전체 환자 중 5명(12.5%, RBDSQ≥5)이 렘수면 행동장애로 확인되었고, 6명(15.0%)이 하지불안증후군으로 확인되었다(Table 2).
Analysis of sleep questionnaires
정상압수두증 증상과 수면장애의 연관성을 보여주는 선형 회귀 분석에서, 수면무호흡이 심할수록 인지기능이 저하되어 있는 것으로 확인되었다(p=0.018). 불면증이 심할수록 인지기능, 운동기능, 전두엽기능이 저하되어 있는 것으로 확인되었다(p=0.040, p=0.044, p=0.015). 그 밖의 수면장애는 정상압수두증 증상과 유의한 상관관계를 보이지 않았다(Table 3).
Linear regression showing associations of sleep problems with NPH symptoms
뇌척수액배액검사 후 정상압수두증 증상 개선과 수면장애의 연관성을 보여주는 선형 회귀분석에서, 수면무호흡이 심한 환자일수록 뇌척수액배액검사 후 인지기능이 회복되는 정도가 유의하게 높았다(p=0.030). 주간 졸음이 심한 환자인 경우 뇌척수액배액검사 후 인지기능이 호전되는 정도가 적었다(p=0.034). 불안이 심한 환자일수록 뇌척수액배액검사 후 전두엽 기능이 호전되는 정도가 적었다(p=0.028). 그 밖의 수면장애는 뇌척수액배액검사 전후로 유의한 상관관계를 보이지 않았다(Table 4).
Linear regression showing associations of sleep problems with improvement NPH symptoms
고 찰
본 연구는 정상압수두증 환자에서 수면장애가 정상압수두증의 임상 양상에 미치는 영향과 뇌척수액배액검사 후 증상 호전과의 연관성을 분석한 최초의 연구이다. 본 연구에 따르면 정상압수두증 환자에서 폐쇄성 수면무호흡증과 불면증이 동반될 때 정상압수두증의 임상양상이 악화되었고, 폐쇄성 수면무호흡증이 있을 때 뇌척수액배액검사 후 인지기능장애 증상의 호전이 유의미하게 나타나는 결과를 보였다.
기존 몇몇의 연구들에서 폐쇄성 수면무호흡증이 정상압수두증의 발생에 영향을 줄 수 있음을 보여주었는데 이는 흉곽 내 음압 증가로 두개내 정맥압이 상승하여 뇌척수액의 흡수가 지연되어 발생하는 기전과, 노폐물을 제거하는 글림프 시스템(glymphatic system)이 저하되어 발생하는 기전으로 설명할 수 있다[3]. 다만, 기존 연구에서는 특발성정상압수두증 환자의 65%에서 폐쇄성 수면무호흡증이 동반된다고 보고하였고[18], 최근 전향적 코호트 연구는 90%에서 동반됨을 보고하였으나[4], 본 연구에서는 Berlin Q 설문지 기준 고위험군이 33.3%로 비교적 낮은 비율을 보였다. 이러한 원인으로는 첫째, 수면무호흡증을 정량적 지표를 확인하는 수면다원검사가 아닌 자가 보고식 수면 설문지를 통하여 진단하였으므로 수면무호흡증의 비율이 실제보다 낮게 확인되었을 수 있다. 둘째, 기존 연구에서는 남성의 비율이 높으나 본 연구에서는 남성의 비율이 45%로 수면무호흡증의 특성상 남성 환자군이 적어 유병률이 낮게 확인된 것으로 저자들은 추정하였다.
수면 설문지를 통해 수면무호흡증 이외에 다른 수면 질환들의 유병률도 확인하였는데, 렘수면 행동장애 12.5%, 하지불안증후군 15%로 기존 한국 노인을 대상으로 진행된 연구의 유병률에 비해 높게 나타났다[19,20]. 본 연구는 정상압수두증으로 최초로 진단된 환자들을 대상으로 진행하여 환자들의 평균 연령은 75.7세 였다. 이는 이전 연구들의 평균 연령인 60대 또는 60대 미만과 비교하여 상당히 높은 수치이며 이러한 연령적 특성으로 인해 렘수면 행동장애와 하지불안증후군의 유병률이 상대적으로 높게 나타났다고 생각된다.
본 연구에서는 각 수면 질환의 유무와 정상압수두증 임상 증상의 상관관계를 분석하였다. 정상압수두증 환자 특성상 인지기능, 운동기능, 전두엽기능이 전반적으로 저하되어 있었는데[21,22], 그 중 폐쇄성 수면무호흡증과 불면증이 동반된 경우에서 유의미한 결과를 확인할 수 있었다. 특히 폐쇄성 수면무호흡증이 있을 때 인지기능의 저하가 두드러지게 관찰되었는 데, 이는 수면무호흡증에서 인지기능 장애의 발생 가능성이 26% 상승했다는 기존의 연구 결과와 상응한다[2]. 불면증이 동반된 환자에서는 인지기능, 운동기능, 전두엽기능의 저하가 유의미하게 나타났다. 이는 수면무호흡증, 불면증이 동반되는 경우 이를 함께 치료해준다면 정상압수두증의 증상을 보다 효과적으로 호전시킬 가능성이 있음을 시사한다. 이를 증명하는 추가적인 연구가 필요하지만, 정상압수두증 환자에서 진단되지 않은 수면무호흡증이나 불면증을 찾아내고 적절한 시기에 해결해 주는 것이 치료에 있어 중요한 실마리가 될 수가 있으며 임상 양상의 호전을 기대할 수도 있을 것이다.
특발정상압수두증이 진단되는 경우 뇌실복강션트수술의 치료반응을 예측하는 것이 중요하다. 치료 반응을 예측하는 가장 대표적인 방법은 요추천자를 통한 뇌척수액배액검사 또는 배액관 삽입을 통한 뇌척수액배액술 이후 임상 증상의 호전이 있는지 확인하는 것이다[23]. 여러 연구에 의하면 요추 천자를 통한 30-50 mL의 뇌척수액배액검사는 션트 수술의 치료 반응을 예측하는 데 높은 양성 예측도(90%-100%)를 보였다[24,25]. 본 연구에서 정상압수두증 환자 40명을 대상으로 뇌척수액을 배액한 후 인지기능, 운동기능, 전두엽기능이 전체적으로 호전된 것을 확인할 수 있었다. 그 뿐만 아니라 각각의 수면 질환이 동반되었을 때 뇌척수액배액검사의 효과도 비교해 보았는데, 폐쇄성 수면무호흡증이 동반되는 경우 뇌척수액배액 후 K-MMSE 점수의 상승폭이 유의미하게 높았다. 정상압수두증 환자에서 션트수술 후에 수면무호흡증 증상이 개선될 수 있다는 점, 요추천자로 뇌척수액을 다량 배액하는 것은 뇌실복강션트 치료 결과를 예측하는 데 가장 널리 사용되는 방법이라는 점, 수면무호흡증에 대한 치료 후 환자의 인지 기능이 가역적으로 호전될 수 있다는 점, 요추천자를 통한 뇌척수액배액검사 후 정상압수두증 환자의 인지기능이 역시 호전될 수 있다는 점 등을 고려하면 정상압수두증 환자에서 뇌척수액배액 후에 수면무호흡증과 연관된 전반적 인지기능장애가 동시에 호전되는 것으로 추정해 볼 수도 있겠다[26,27]. 정상압수두증의 치료에 수면무호흡증 치료를 병행시 보다 긍정적인 예후를 보일수도 있음을 추정할 수 있다. 따라서 폐쇄성 수면무호흡증이 정상압수두증의 뇌실복강션트수술 치료효과 예측에 있어서 중요한 요인이라고 볼 수 있다.
본 연구에서 과도한 주간졸음증이 동반된 환자에서는 뇌척수액배액검사 후 인지기능의 회복이 비교적 감소된다는 사실을 발견할 수 있었다. 과도한 주간졸음증은 수면무호흡증 뿐만 아니라 불면증, 기면증, 우울 등 다양한 원인으로 인해 발생할 수 있는데, 이 경우 졸림으로 인해 집중력이 저하되어 K-MMSE 점수의 호전이 감소한 것으로 추정된다. 불안이 심한 환자에서는 뇌척수액배액 검사를 한 뒤 전두엽 기능의 회복이 비교적 감소하였다. 이는 뇌실 확장이 전두엽 장애를 일으켜 성격 장애, 불안 등의 증상을 야기하는데[28], 불안이 심한 환자들은 전두엽의 손상이 더 심하여 회복이 감소하였다고 생각할 수 있다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 표본의 크기가 40명으로 작고, 단일 삼차 병원 환자만을 대상으로 시행한 연구이므로 모든 정상압수두증 환자에게 적용시키기에 어려움이 있을 수 있다. 둘째, 연구 기간 동안 션트 수술을 받은 환자가 40명 중 8명으로 적어서 수술 후 치료반응 예측이 실제 임상적 결과와 일치하는지 평가하는데 부족함이 있었다. 따라서 추가적인 연구가 필요할 것이다. Guberinic 등[29]의 연구에서도 특발정상압수두증 환자 중 수술적 치료를 시행하는 경우는 약 20%에 지나지 않는 것으로 보고되었다. 셋째, 수면다원검사가 폐쇄성 수면무호흡증을 진단하는데 있어 표준검사법으로 추천되지만[30], 본 연구에서는 수면설문지로 이를 평가하여 선별검사에 그친 한계가 있어 수면다원검사를 활용한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
특발정상압수두증은 치료 가능한 치매로 션트수술을 통하여 인지기능, 보행기능 등의 장기적인 호전을 기대할 수 있다. 본 연구에서는 폐쇄성 수면무호흡증 뿐만 아니라 과도한 주간졸음증, 불면증, 나쁜 수면의 질, 렘수면 행동장애, 하지불안증후군 등 수면장애의 정도가 정상압수두증의 임상양상에 어떠한 영향을 끼치는지 알아본 첫 연구이며, 수면장애와 뇌척수액배액검사 전후의 임상양상을 분석한 최초의 연구이다. 특발정상압수두증 환자의 치료에 있어 폐쇄성 수면무호흡증의 진단 및 적절한 개입이 질환의 예후를 호전시킬 수 있을 것으로 생각되며, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
Notes
The authors have no potential conflicts of interest to disclose.
Author Contributions
Conceptualization: Ho-Won Lee. Data curation: Ji-Ye Jeon, Yonghyun Lee, Hyungseok Hah. Formal analysis: Ji-Ye Jeon. Funding acquisition: Ji-Ye Jeon. Investigation: Kyunghun Kang. Methodology: Ji-Ye Jeon. Project administration: Kyunghun Kang. Resources: Ki-Su Park. Software: Ji-Ye Jeon. Supervision: Ho-Won Lee. Validation: Kyunghun Kang. Visualization: Ho-Won Lee. Writing—original draft: Ji-Ye Jeon. Writing—review & editing: Ji-Ye Jeon, Kyunghun Kang.
Funding Statement
None
Acknowledgements
None