Neuropsychological evaluations have revealed cognitive dysfunction in restless legs syndrome (RLS) patients, especially frontal lobe functions. Although dopamine agonists improve RLS sensory symptoms and periodic leg movements during sleep, there was no study regarding the effects of dopamine agonist on cognition in patients with RLS.
Sixteen drug-naïve RLS patients were enrolled. They underwent sleep questionnaires, Beck Depression Inventory, and neuropsychological evaluation, consisting of Rey Complex Figure Test and recognition trial (RCFT), Korean-California Verbal Learning Test, Controlled Oral Word Association Test (COWAT) before and after treatment with pramipexole (PMP). PMP was administered over a period of 12 weeks every night 1 h before bedtime. Paired Student’s t-test and Spearman’s correlation analysis were used for analyses.
After treatment with PMP, the International RLS Severity Scale score was significantly decreased. Sleep quality and depression also significantly improved after the treatment. RCFT immediate recall, COWAT phoneme word frequency, and digit symbol coding scores significantly improved compared to those before the treatment (17.72±7.84 vs. 20.13±7.33,
This study suggests that treatment with PMP in RLS patients improves not only RLS sensory symptoms, but also cognitive functions.
하지불안증후군(restless legs syndrome, RLS)은 다리를 움직이고 싶은 견딜 수 없는 충동과 함께 다리에 매우 불편하고 불쾌한 감각증상이 동반되는 감각운동 신경질환이다. RLS는 불편한 감각증상과 연관되어 수면장애 및 주간 업무장애, 우울증을 흔히 동반한다. 최근 RLS 환자에서 인지기능 저하 를 보고한 연구들이 있으며, 특히 앞이마엽 영역에서 기능저 하가 두드러지는 것으로 보고하였다.
Restless legs syndrome 환자에서 인지기능 저하를 처음 보고한 연구에서는, 환자들에서 앞이마엽 영역에 해당하는 인지기능 저하를 보이고 이는 수면박탈 후 보이는 인지기능의 저하와 유사한 것으로 나타나, RLS에서의 인지기능 저하가 만성수면부족에 이차적으로 나타나는 것으로 생각하였다.
수면부족 이외에도 RLS 증상으로 인한 주의력 저하, 동반된 우울증 및 대뇌피질 자체의 기능 이상이 RLS 환자의 인지기능에 영향을 미칠 수 있다. 사건유발전위 연구에서는 RLS 환자가 정상인에 비해 P300 진폭이 감소하고 잠복기가 연장 되어 있었으며, 이러한 변화는 주로 주의력 저하 및 대뇌 피질 자체의 기능 이상과 연관이 있는 것으로 나타났다.
도파민작용제(dopamine agonist)는 중증도 이상의 RLS환자에서 일차적으로 추천되는 약제이다.
본 연구는 RLS 환자에서 도파민작용제를 투여한 후 인지기능의 호전이 나타나는지 확인하고자 한다. 그리고 인지기능이 호전된다면, 호전되는 임상적인 요인이 무엇인지 알아 보고자 하였다.
이전에 한 번도 치료받지 않은 16명의 RLS 환자들이 연구에 포함되었다. 모든 환자들이 정형화된 수면 설문지를 통한 질문에 응답했고 신경학적 검사를 시행 받았다. RLS는 International RLS study group에서 제안한 기준에 따라 진단하였으며,
수면 습관과 약물 복용력을 문진하였으며, Global Sleep Assessment Questionnaire, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale(ESS), Insomnia Severity Index(ISI) 수면 설문지를 함께 시행했다.
모든 환자에서 혈색소, 혈당, 혈청 크레아티닌, 철/페리틴, 갑상선호르몬 수치는 정상이었다. 모든 환자에서 문서화된 사전동의를 받았고, 연구계획서는 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board) 승인을 받았다.
신경심리검사는 집중력을 확인하기 위한 숫자외우기 검사(digit span test), 언어기능을 평가하기 위한 한국판 보스톤 이름대기 검사 단축형(Short form of the Korean-Boston Naming Test, S-K-BNT), 시공간 구성능력과 기억력을 측정하기 위한 레이-오스터리에스 복합도형 검사(Rey-Osterrieth Complex Figure Test, RCFT), 언어 기억 및 학습을 평가하기 위한 한국판 캘리포니아 언어학습검사(Korean-California Verbal Learning Test, K-CVLT)를 시행하였다.
모든 환자에게 도파민작용제인 pramipexole(PMP)을 12주 동안 취침 한 시간 전에 투여하였다. 용량은 하루에 0.125mg으로 시작하였고, 2주가 지난 뒤 2배로 증량하였다. 효과와 순응도를 고려하여 투여시작 4주 이내에 적정용량으로 조절하였고, 적정화 후 일정량을 다음 신경심리검사 시행일까지 유지하였다. 수면설문지와 신경심리검사는 약물 투여 직전과 12~16주 사이에 두 차례 시행하였다.
치료 전후의 신경심리검사의 변화를 확인하기 위해 paired Student’s t-test를 이용하였고, 상관관계는 Spearman’s correlation analysis로 분석하였다.
Restless legs syndrome 환자들의 평균 나이는 49.7±11.4세이고 이 중 여자는 15명이다. 평균 교육 연수는 12.9±3.2년이었다. 체질량지수(body mass index)는 22.6±2.0 kg/m2, 혈청 ferritin은 107.1±78.3 ng/mL로 측정되었다. PMP 투여의 평균 추적 기간은 116.8±19.6일, 하루 투여량은 중앙값 0.19(0.13, 0.28) mg이었다.
Pramipexole 투여 후 IRLS, ISI, BDI, PSQI 점수가 투여 이전보다 유의하게 호전되었다(투여 전 vs. 투여 후; 29.5±5.3 vs. 14.6±9.8,
이마엽의 집행기능을 평가하는 COWAT phonemic word frequency, DSC 점수가 PMP 투여 후 의미 있게 호전되었다 (투여 전 vs. 투여 후; 36.5±12.6 vs. 41.5±12.6,
신경심리검사 영역 중 의미 있는 호전을 보인 COWAT, DSC, RCFT 검사의 점수 변화와 수면 및 우울 검사의 점수 변화정도 간에 상관분석을 시행하였다. PMP 투여 후 COWAT phoneme word frequency total 점수, DSC 점수, RCFT immediate recall 점수의 호전과 IRLS, ISI, PSQI, BDI 점수의 호전 정도와는 유의한 상관관계를 보이지 않았다.
본 연구에서는 도파민작용제인 PMP를 이전에 한 번도 치료받지 않은 중등도 이상의 RLS 환자에게 투여하였고, PMP가 RLS 증상의 중증도, 불면, 우울 및 수면의 질을 호전시킴을 확인할 수 있었다. 이는 이전의 여러 연구들과 일치하는 소견이다.
Restless legs syndrome 환자에서는 인지기능이 저하되며, 주로 이마엽 영역에 해당하는 기능의 저하를 보인다.
본 연구에서 RLS 환자에서 도파민작용제 치료에 의하여 인지기능이 호전된 기전으로는 다음과 같은 3가지 가능성을 생각할 수 있다. 첫째, 도파민에 의해 수면부족, 주의력결핍과 같은 RLS 증상이 호전되었고, 이차적으로 인지기능이 호전되었을 가능성이 있다. 두 번째, 우울증상이 감소되면서 가성치매효과가 사라지고 이로 인해 인지기능이 호전된 것과같은 결과를 나타냈을 가능성이 있다. 마지막으로, 도파민 시스템의 조절장애가 RLS의 병태생리학적 원인으로 알려져있는데,
인지기능의 호전 정도는 RLS 증상 개선, 수면장애 및 우울 증의 호전과는 의미 있는 상관관계를 보이지 않았다. 이 결과는 위에서 기술한 첫 번째 및 두 번째 가설을 지지하지 않는 소견이다. 그러므로 RLS 환자에서 도파민작용제 투여 후 인지기능의 호전은 다른 임상적인 변수들의 호전으로 인한 이차적인 결과가 아니고, 도파민이 직접적으로 인지기능에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
도파민은 뇌의 중요한 신경전달물질로서, 주로 운동계와 변연계의 기능을 조절하는 역할을 하고, 중대뇌변연계경로(mesocorticolimbic pathway)를 통해 인지기능에도 영향을 미친다.
본 연구에서는 대조군 없이 연구를 진행하여, RLS 환자에 서 도파민의 인지기능 호전 효과가 정상인에서 보일 수 있는 정도였는지 여부를 확인하지 못하였다. 그리고 연구를 진행한 환자의 숫자가 적어, 인지기능의 호전과 다른 임상적 변수와의 상관관계가 없다고 단정짓기에는 한계가 있다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 RLS 환자에서 도파민의 인지기능조절 효과를 보여주는 첫 논문으로, 도파민 치료가 RLS 환자에서 다른 증상뿐 아니라 인지기능의 호전도 초래할 수 있음을 보여준다는 점에서 의미가 있다고 하겠다.
Sleep-related variables
Before treatment | After treatment | ||
---|---|---|---|
IRLS | 29.50±5.34 | 14.63±9.76 | <0.001 |
ESS | 6.38±2.90 | 5.81±3.15 | 0.556 |
ISI | 18.25±7.09 | 10.50±5.18 | 0.001 |
PSQI | 12.94±5.32 | 10.25±3.62 | 0.016 |
BDI | 18.06±11.19 | 11.44±8.28 | 0.002 |
Summary of neuropsychological tests
Cognitive function | Before treatment | After treatment | ||
---|---|---|---|---|
Attention | ||||
Digit span: forward | 6.44±1.93 | 7.00±1.41 | 0.20 | |
Digit span: backward | 4.38±1.93 | 4.75±1.57 | 0.25 | |
Language | ||||
S-K-BNT | 12.63±1.75 | 13.00±1.10 | 0.36 | |
Visuospatial abilities | ||||
RCFT copy score | 34.19±2.46 | 32.81±4.31 | 0.16 | |
RCFT copy time |
160.88±89.05 | 146.69±90.93 | 0.41 | |
Memory | ||||
RCFT immediate recall | 17.72±7.84 | 20.13±7.33 | 0.05 |
|
RCFT delayed recall | 18.63±6.69 | 19.84±6.55 | 0.25 | |
RCFT recognition | 19.56±1.79 | 19.81±1.56 | 0.64 | |
K-CVLT trial 1 | 5.63±2.19 | 6.63±1.63 | 0.08 | |
K-CVLT trial 1–5 total | 50.06±9.92 | 52.75±5.71 | 0.13 | |
K-CVLT short delay free recall | 11.25±3.36 | 12.00±1.79 | 0.28 | |
K-CVLT long delay free recall | 11.50±2.76 | 12.38±2.50 | 0.16 | |
K-CVLT recognition | 15.13±0.89 | 15.13±0.89 | 1.00 | |
Executive Function of Frontal Lobe | ||||
COWAT category word frequency: animal | 18.13±4.10 | 17.81±4.34 | 0.76 | |
COWAT category word frequency: market | 20.13±7.07 | 20.63±6.94 | 0.73 | |
COWAT phoneme word frequency total | 36.50±12.62 | 41.50±12.58 | 0.03 |
|
Digit symbol coding | 68.19±21.11 | 73.81±21.11 | 0.02 |
|
TMT-A time |
41.88±18.34 | 37.56±18.61 | 0.22 | |
TMT-B time |
126.44±80.06 | 112.56±81.72 | 0.19 | |
K-CWST word correct response | 111.94±0.25 | 111.94±0.25 | 1.00 | |
K-CWST color correct response | 102.63±16.13 | 103.31±16.41 | 0.75 |
the smaller value is better. S-K-BNT: Short form of the Korean-Boston Naming Test, RCFT: Rey-Osterrieth Complex Figure Test, K-CVLT: Korean-California Verbal Learning Test, COWAT: Controlled Oral Word Association Test, TMT: Trail Making Test, K-CWST: Korean-Color Word Stroop Test